TOPAZ-1 是首個(gè)顯示免疫聯(lián)合治療可以提升患者生存的 III 期臨床試驗(yàn);聯(lián)合治療對(duì)比單獨(dú)化療，沒有增加因不良事件導(dǎo)致的停藥

III 期臨床試驗(yàn) TOPAZ-1 研究的陽性結(jié)果證實(shí)，阿斯利康公司的英飛凡(通用名：度伐利尤單抗)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)比單獨(dú)化療一線治療晚期膽道癌 (BTC) 患者，顯示了具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的總生存期 (OS) 以及無進(jìn)展生存期 (PFS) 獲益。

這些結(jié)果將于美國(guó)東部時(shí)間 1 月 21 日在 2022 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)消化道腫瘤研討會(huì) (ASCO GI) 上公布。

BTC 是一組罕見的源發(fā)于膽管和膽囊中且進(jìn)展迅速的腫瘤[1],[2]。在美國(guó)、歐洲和日本，每年約有 50,000 人以及全球約有 210,000 人被診斷出患有 BTC[3]-[5]。這些患者的預(yù)后很差，患者的五年生存率大約只有 5% 到 15% [6] 。

醫(yī)學(xué)博士、首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院和首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科腫瘤內(nèi)科教授、III 期臨床試驗(yàn) TOPAZ-1 研究的主要研究者 Do-Youn Oh 教授表示：“晚期膽道癌的治療十余年來進(jìn)展甚微，而 TOPAZ-1 研究的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療能帶來顯著的生存獲益，并顯示出強(qiáng)大的安全性，這對(duì)患者來說是一個(gè)巨大的進(jìn)步。目前疾病預(yù)后極差的情況下，這種治療組合將是一種迫切需要的、可能改變臨床實(shí)踐的全新的治療選擇。”

阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁 Susan Galbraith 表示：“TOPAZ-1 研究的結(jié)果刷新了人們對(duì)晚期膽道癌的治療預(yù)期，為患者的長(zhǎng)期生存的可能提供了令人信服的證據(jù)。患者的總生存期隨著時(shí)間的推移而提高，接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者中大約有四分之一在兩年時(shí)仍然存活，這一比例在接受單獨(dú)化療的患者中僅有十分之一。這對(duì)晚期膽道癌患者來說是一種潛在的新型標(biāo)準(zhǔn)治療，我們會(huì)持續(xù)致力于在有大量未滿足需求的消化道腫瘤治療方面取得進(jìn)展。”

在預(yù)定的中期分析中，與單獨(dú)化療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%([HR]：0.80;95%[CI]，0.66-0.97;雙側(cè)p=0.021)，中位 OS 為 12.8 個(gè)月，對(duì)比單獨(dú)化療組 11.5 個(gè)月。聯(lián)合化療組約 25% 的患者在兩年后仍然存活，而單獨(dú)化療組的這一比例為 10%。

結(jié)果還顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 25%(HR，0.75;95%CI，0.64-0.89;雙側(cè)p=0.001)。聯(lián)合治療組的中位 PFS 為 7.2 個(gè)月，而單獨(dú)化療組的中位 PFS 為 5.7 個(gè)月。接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者的客觀緩解率 (ORR) 達(dá) 26.7%，而單獨(dú)化療組的 ORR 為 18.7%。

i. 分析在 OS 數(shù)據(jù)的 62% 成熟度上進(jìn)行

ii. 研究者評(píng)估的 OS 數(shù)據(jù)截止日期為 2021 年 8 月 11 日

iii. 在 DCO 時(shí)被刪失的患者中位隨訪：度伐利尤單抗聯(lián)合化療組為 13.7 個(gè)月(范圍 0.4-27.2)，單獨(dú)化療組為 12.6 個(gè)月(范圍 0.7-26.0)

iv. 研究者評(píng)估的 PFS 數(shù)據(jù)截止日期為 2021 年 8 月 11 日

v. 在 DCO 時(shí)被審查的患者的中位隨訪：度伐利尤單抗加化療為 9.2 個(gè)月(范圍 0.0-24.0)，單獨(dú)化療組為 6.9 個(gè)月(范圍 0.0-20.4)

與單獨(dú)化療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療沒有增加因不良事件 (AEs) 導(dǎo)致的停藥率�；颊叱霈F(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)為：聯(lián)合治療組 62.7%，單獨(dú)化療組 64.9%。因治療相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥的數(shù)據(jù)為：聯(lián)合治療組 8.9%，單獨(dú)化療組則為 11.4%。

2020 年 12 月，度伐利尤單抗在美國(guó)獲得用于治療 BTC 的孤兒藥認(rèn)定。2021 年 10 月，因有明確證據(jù)證實(shí)度伐利尤單抗聯(lián)合化療的療效，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議 III 期 TOPAZ-1 臨床試驗(yàn)在中期分析時(shí)揭盲。

另一項(xiàng)度伐利尤單抗在 III 期 HIMALAYA 臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)也將在 ASCO 消化道腫瘤研討會(huì)上匯報(bào)，展現(xiàn)其在治療不可切除的肝癌中的潛力。

關(guān)于膽道癌

膽道癌 (BTC) 是一組罕見的侵襲性消化道 (GI) 腫瘤，形成于膽管(膽管癌)、膽囊或瓦特壺腹(膽管和胰管連接到小腸的地方)的細(xì)胞中[1],[2]。

膽管癌在中國(guó)和泰國(guó)更常見，在西方國(guó)家呈上升趨勢(shì)[1],[6]。膽囊癌則在南美洲、印度和日本的某些地區(qū)更為常見[7]。

除了壺腹癌，早期 BTC 通常沒有癥狀，因此大多數(shù) BTC 新發(fā)病例在晚期才被診斷，而此時(shí)治療選擇有限且預(yù)后較差[8]-[10]。

關(guān)于 TOPAZ-1 研究

TOPAZ-1 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、全球多中心的 III 期臨床試驗(yàn)，對(duì)比了度伐利尤單抗聯(lián)合化療(吉西他濱加順鉑)與安慰劑聯(lián)合化療作為一線治療的療效。試驗(yàn)入組了 685 名不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性 BTC 患者，包括肝內(nèi)和肝外膽管癌和膽囊癌患者(壺腹癌除外)。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是 OS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期、客觀緩解率和安全性。該試驗(yàn)正在美國(guó)、歐洲、南美洲等 17 個(gè)國(guó)家的至少 105 個(gè)中心以及韓國(guó)、泰國(guó)、日本、中國(guó)等亞洲國(guó)家進(jìn)行。

關(guān)于度伐利尤單抗

度伐利尤單抗是一個(gè)人源化的 PD-L1 單克隆抗體，能夠阻斷 PD-L1 與 PD-1 和 CD80 的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對(duì)免疫反應(yīng)的抑制。

度伐利尤單抗是唯一獲批用于同步放化療后沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除 III 期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的以治愈為目的的免疫療法，基于 III 期臨床試驗(yàn) PACIFIC 研究的結(jié)果，已成為全球標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

基于 III 期臨床試驗(yàn) CASPIAN 研究的結(jié)果，度伐利尤單抗還在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)和全球許多其他國(guó)家獲批用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌 (ES-SCLC)。

度伐利尤單抗在多個(gè)國(guó)家也被批準(zhǔn)用于治療既往經(jīng)治的晚期膀胱癌患者。自 2017 年 5 月首次獲批以來，已有超過 100,000 名患者接受了度伐利尤單抗治療。

作為整體研發(fā)計(jì)劃的一部分，度伐利尤單抗目前正以單藥或者聯(lián)合其它抗腫瘤藥物的形式，探索在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、膽道癌、食管癌、胃癌和胃食管結(jié)合部癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和其它實(shí)體腫瘤方向的治療前景。

關(guān)于阿斯利康在消化道腫瘤中的研究

阿斯利康在消化道腫瘤的治療中擁有廣泛的開發(fā)計(jì)劃，涵蓋多種腫瘤類型和疾病階段的多種藥物。 2020 年，消化道腫瘤共有約 510 萬新發(fā)病例，導(dǎo)致約 360 萬例病例死亡[11]。

在該計(jì)劃中，公司致力于改善胃癌、肝癌、BTC、食道癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌的治療效果。

公司正在這項(xiàng)涵蓋從早期到晚期疾病的廣泛開發(fā)計(jì)劃中評(píng)估度伐利尤單抗的聯(lián)合用藥方案治療肝癌、BTC、食道癌和胃癌的效果。2021 年 10 月，在一線治療不可切除肝癌的 HIMALAYA III 期臨床試驗(yàn)中，與索拉非尼單藥治療相比，單次啟動(dòng)劑量 Tremelimumab 聯(lián)合度伐利尤單抗每 4 周給藥一次的 STRIDE 方案達(dá)到了試驗(yàn)總生存期的主要終點(diǎn)。

公司也在評(píng)估 trastuzumab deruxtecan，一種靶向 HER2 的抗體偶聯(lián)藥物，在結(jié)直腸癌和胃癌這兩種最常見的消化道腫瘤中的潛力。trastuzumab deruxtecan 由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化。

奧拉帕利是一款同類首創(chuàng)的 PARP 抑制劑，具有廣泛而先進(jìn)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，涉及胰腺癌和結(jié)直腸癌等多種類型消化道腫瘤。奧拉帕利由阿斯利康與默沙東(美國(guó)和加拿大境內(nèi)的默克公司)合作開發(fā)和商業(yè)化。

關(guān)于阿斯利康的腫瘤免疫治療研究

腫瘤免疫治療是通過激活患者的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤的治療策略。我們的免疫治療藥物系列旨在克服腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制。阿斯利康在腫瘤免疫治療療法投入，致力于為各種腫瘤類型的新患者群體提供長(zhǎng)期生存獲益。

阿斯利康正在探索一項(xiàng)綜合性臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，將度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗聯(lián)合 Tremelimumab 以及其他新型抗體用于多種類型、疾病分期和治療線數(shù)的腫瘤治療，并在適當(dāng)時(shí)使用 PD-L1 生物標(biāo)志物輔助治療決策，以便為患者提供最佳的治療策略。

此外，阿斯利康免疫治療聯(lián)合放療、化療，以及來自阿斯利康腫瘤管線和各研發(fā)合作伙伴的小分子靶向藥的組合的能力，可能將為更廣泛的腫瘤類型提供新的治療策略。

關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、開發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改善患者體驗(yàn)。

阿斯利康的愿景是重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病、心血管、腎臟及代謝、呼吸和免疫等疾病領(lǐng)域�？偛课挥谟���(guó)劍橋的阿斯利康業(yè)務(wù)遍布 100 多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。

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